Tento web využívá soubory cookies k poskytování služeb, shromažďování dat o návštěvnosti a personalizaci reklam. S používáním tohoto webu s tím souhlasíte. Více informací

Nádory prsu – hrozba nejen pro ženy

Nádorová onemocnění představují celosvětově závažný problém. Poznatky molekulární biologie a genetiky, které se neustále rozšiřují, vedly k novým pohledům na možnou protinádorovou léčbu. Postupné poznávání molekulární podstaty nádorů nám umožnilo pochopit některé aspekty kancerogeneze a přenosu signálu do nitra buňky. Zároveň byly izolovány a syntetizovány látky, které dokáží cíleně blokovat nitrobuněčné pochody na různých úrovních signální kaskády u aberantně aktivovaných (změněných) nádorových buněk. Vzniká tak nový terapeutický přístup „cílená (biologická) léčba“.

Tato léčba vyžaduje přesné molekulární profilování pacienta a tím umožní zacílení na ložisko nádoru bez vedlejšího vlivu na zdravou tkáň. Molekulární diagnostika se tak stala nedílnou součástí diagnostického a terapeutického procesu. Nasazení biologické léčby vyžaduje odpovídající histologickou a imunohistochemickou diagnostiku za souběžné molekulární analýzy a jinak tomu není ani u karcinomu prsu.

V roce 2012 bylo zjištěno 7 362 případů a incidence karcinomu prsu má stále stoupající tendenci. Nelze se proto divit, že je na toto onemocnění zaměřena zvýšená pozornost jak z hlediska terapie, tak i přesné a rychlé diagnostiky.

Mortalita v důsledku zhoubného nádoru prsu na 100 000 obyvatel za rok v poslední době mírně klesá. V roce 2012 zemřelo 1 846 žen. Jedním z důvodů je zavedení screeningu karcinomu prsu s adresným zvaním žen příslušného věku a také účinná adjuvantní terapie karcinomu prsu.

Ve stati se zaměříme na diagnostiku a molekulární profilování pacientek s karcinomem prsu a v závěru se také zmíníme o výskytu tohoto onemocnění u mužů.

 

Morfologie nádorů prsu

Určení typu nádoru podle klasifikace WHO je velmi důležité pro další vyšetření a volbu terapie. Správná typizace nádoru je umožněna celou škálou histologických barvení s převahou HaE (hematoxylinem a eosinem) s možným následným doplněním speciálních barvicích metod či případné imunohistochemie. Při základním rozdělení se jedná o typy karcinomu duktálního, lobulárního, medulárního a tubulárního. Statisticky 73 % tvoří karcinom duktální vycházející z buněk výstelky duktů, ve 14 % se jedná o karcinom lobulární z buněk výstelky lobulů, zbylých 13 % případů připadá na méně obvyklé typy karcinomů.

 

Molekulární podstata nádoru prsu


Klasifikace je založena na stupni exprese hormonálních receptorů  ̶ estrogenových receptorů (ER) a progesteronových receptorů (PR). Předpokladem hormonální dependence a případné odpovědi na hormonální terapii je zvýšená exprese těchto hormonálních receptorů (HR) v tumoru. Podle imunohistochemické klasifikace se jedná o skupinu dependentních tumorů ERpoz/PgR-poz, ER-poz/PgR-neg, ER-neg/PgR-poz a skupinu nondependentních tumorů ER-neg/PgR-neg. U nádorové buňky se estrogenní hormony váží na specifické receptory v cytoplazmě buněk, vzniklý komplex pak aktivuje příslušné geny v jádře buňky. Antiestrogeny jsou látky, které mají schopnost vyhledat estrogenní receptor a navázat se na něj, takto vzniklý komplex není aktivní a buňku nestimuluje, dále zabraňují vlastním estrogenům ve vazbě na receptor a stimulaci buňky.

Při vyšetření proliferační aktivity nádorových buněk se standardně používá marker MIB1 (Ki67), který je základním ukazatelem proliferační aktivity buněk. Antigen Ki-67 je nukleární protein s molekulovou hmotností 345 kDa, je exprimován ve všech proliferujících buňkách během pozdní fáze G1 a fází S, M a G2 buněčného cyklu. Buňky ve fázi G0 (u nichž cyklus neprobíhá) konzistentně antigen Ki-67 postrádají. Nestimulované nenádorové lidské buňky antigen Ki-67 též neexprimují. Ki-67 pozitivní frakce buněk se označuje jako růstová frakce a udává se jako základní ukazatel proliferační aktivity buněk.

Z onkoproteinů se stanovuje p53. Protein p53 je transkripční faktor zabraňující vzniku nádorů. Jeho molekulová hmotnost je 53 kDa. Protein p53 reguluje expresi mnohých genů, které mohou kontrolovat růst buněk, apoptózu, opravu DNA, stárnutí buněčných populací a také angiogenezi. Gen pro tento protein nalézáme zmutovaný téměř u poloviny pacientů s nádorovým onemocněním. Protein p53 vyhledává na DNA poškozená místa, a pokud takové najde, spustí transkripci genu p21, který zastaví dělení buňky, dokud není poškozené místo reparováno, či indukuje apoptózu nezvratně poškozené buňky.

Receptorový protein Her2 je produktem genu Her2/neu, který se nachází na dlouhém raménku chromozomu 17 v oblasti q11.2q12. Jedná se o transmembránový receptor s tyrosinkinázovou aktivitou o hmotnosti 185 kDa. Her-2 patří do široké rodiny HER, homologů EGFR (epidermal growth factor receptor) a má význam pro buněčný růst a transdukci signálu v buňce. Za normálních podmínek je zastoupení těchto receptorů v jedné buňce prsní žlázy okolo 20 000 kopií. Při overexpresi může počet receptorů Her2 vzrůst až na několik milionů, což je ve většině případů přímý důsledek amplifikace genu Her2/neu.

Další geny ovlivňující riziko vzniku karcinomu prsu se vyskytují v menší míře (geny s nízkou a střední penetrancí), avšak skupina těchto genů je pestrá, stále se rozrůstá a je potřeba jí věnovat pozornost. Patří mezi ně zejména PTEN, LKB1/STK11, ATM, CHEK2, NBS1 (NBN), PALB2, TGFβ1, CASP-8 a další.

 

Hereditární nádory prsu

Hereditární nádory tvoří 5 ̶10 % všech nemocných. U těchto pacientů lze nalézt některé z patogenních mutací v různých  predispozičních genech kódujících protein zúčastněný v tkáňově specifickém procesu nádorové supresivity. Do současné doby bylo charakterizováno několik predispozičních genů, jejichž patogenní alterace významně zvyšují riziko vzniku karcinomu prsu, a největší zájem patří genům  BRCA1 a BRCA2. Ztrátové mutace v BRCA genech vykazují autosomálně dominantní dědičnost s odhadovaným kumulativním rizikem pro vznik nádoru prsu 84 % do věku 60 ̶ 70 let a vznik  karcinomu vaječníků. BRCA1 a BRCA2 geny jsou sekvenčně nepříbuzné proteiny, které se nacházejí společně v multiproteinových komplexech významných pro udržení stability genomu. Proteiny BRCA1 a BRCA2 jsou součástí komplexů řídících homologní rekombinaci a reparační procesy indukované DNA poškozením, dále se podílejí též na aktivaci transkripce, remodelaci chromatinu a regulaci buněčného cyklu. Mutace genu vede k nestabilitě genomu a kumulaci řady genových alterací v buňce a může vyústit až v její maligní zvrat. Protože je nebezpečí vzniku karcinomu prsu s incidencí v mladším věku opravdu enormní a často agresivního charakteru, je rozumné uvažovat o preventivních opatřeních. Mezi ně patří subkutánní ablace prsu, která sníží riziko karcinomu prsu až o 95 %.  Preventivní odstranění vaječníků zase dramaticky snižuje riziko vzniku nádorů vaječníků a zároveň i o polovinu riziko vzniku karcinomu prsu.

 

Nádory prsu u mužů

Karcinom prsu nepostihuje jen ženy, jak je někdy mylně prezentováno, ale výskyt nádorového bujení v oblasti prsní žlázy postihuje také muže. Nicméně i v odborných onkologických kruzích se toto onemocnění poněkud opomnělo a nevěnuje se mu pozornost, jakou by si zasloužilo. V České republice je incidence tohoto onemocnění okolo 50 případů ročně. Vývoj křivky incidence (výskytu) a mortality (úmrtnosti) pro karcinom prsu u mužů je velmi podobný jako u karcinomu prsu u žen. Podle statistických dat ze Spojených států amerických tvoří toto onemocnění 1 % z celkového počtu zhoubného bujení v oblasti prsní žlázy, tedy asi 2 350 případů ročně. Mortalita u tohoto onemocnění je do 500 případů na rok. Ohroženi jsou přitom nejčastěji jedinci ve věku 60 až 70 let. V nižší věkové kategorii se jedná o případy vzácné a pod 35 let věku jsou zcela sporadické. Případy karcinomu prsu u mužů doposud nejsou zařazovány do žádných klinických studií, příliš neznáme ani mechanizmy tohoto onemocnění. Léčba je obdobná jako u žen, ale je třeba uvědomit si, že zde jsou určité limity. Velkou nadějí je například kooperace BIG v USA, která nasbírala okolo 2 000 případů, které se studují na molekulární úrovni. Následně se budou připravovat klinické studie.

I přes tento dosavadní postoj můžeme konstatovat, že se navzdory narůstajícímu počtu nových případů rakoviny prsu u mužů zlepšilo přežití. Tento výsledek je přímo odvislý od záchytu v raných stádiích onemocnění, což souvisí i s osvětovou kampaní a edukací o problematice karcinomu prsu jak u lékařské, tak i laické veřejnosti.

Je třeba uvědomit si, že pro karcinom prsu u mužů nebyl koncipován celoplošný screening a změna je asi jen hudbou budoucnosti. Do praxe se dostávají individuální režimy preventivního sledování mužů, kteří jsou prokázanými nosiči mutace genu BRCA 1 nebo 2, což se jeví jako dobrá cesta.

 

Závěr

Závěrem lze konstatovat, že v případě diagnózy karcinomu prsu, a to jak u žen, tak mužů, máme ještě řadu nezodpovězených otázek. Nicméně vývoj nových terapeutických modalit, ruku v ruce s novými poznatky molekulární onkologie, letí nezastavitelně kupředu, a otevírá tak pro pacienty možnost nových léčebných postupů.


Tento článek je součástí vydání
Synlabianer 2016/04
Zobrazit jako .PDF
nadory-prsu-hrozba-nejen-pro-zeny.jpg

Nejčtenější



Sexuálně přenosné infekce 2. část: bakteriální původci, jiní než Chlamydia trachomatis18.07.2016 | Mgr. Klára Vilimovská Dědečková, Ph.D., Laboratoř molekulární diagnostiky, Oddělení Molekulární detekce patogenů

Sexuálně přenosné infekce 3. část: lidské papilomaviry (HPV)18.10.2016 | Mgr. Klára Vilimovská Dědečková, Ph.D., Laboratoř molekulární diagnostiky, Oddělení Molekulární detekce patogenů

Reprodukční imunologie15.02.2017 | Ing. Anabela Čížková | MUDr. Barbara Trnková